Antipsohotiskie medikamenti ir šizofrēnijas ārstēšanas stūrakmens. Kopš 1950-tajiem gadiem, kad nejauši tika atklāts hlorpromazīns, ir apstiprināti vairāk nekā 30 dažādi antipsihotiskie medikamenti. Lai arī šo zāļu spēja saistīties ar receptoriem atšķiras, visi antipsihotiskie medikamenti, ja tiek lietoti terapeitiskās devās, uzrāda nozīmīgu saistīšanās spēju ar dopamīna D₂ receptoriem – šis mehānisms ir būtisks ārstēšanas efektivitātei.¹

Tipisko antipsihotisko medikamentu klīniskā efektivitāte, iespējams, ir atkarīga no to augstās piesaistīšanās spējas D₂ receptoriem un sekojošas pilnas antagonistiskas darbības. Tādēļ tipiskie antipsihotiskie medikamenti ir efektīvi šizofrēnijas pozitīvo simptomu ārstēšanā, taču tie nemazina negatīvos simptomus un kognitīvos traucējumus, kuri arī raksturīgi šizofrēnijai. Šīm zālēm, tās lietojot terapeitiskās devās, bieži ir sastopami ektrapiramidālie simptomi (EPS), kas ir nevēlamās blakusparādības, ko rada antagonistiska iedarbība uz dopamīna receptoriem nigrostriatālajā ceļā.²

Līdzīgi kā tipiskie antipsihotiskie medikamenti, arī atipiskie antipsihotiskie medikamenti iedarbojas kā antagonisti uz D₂ receptoriem, taču tiem raksturīgs zemāks EPS biežums un to darbība ir saistīta ar citiem neiroreceptoru veidiem.² Piemēram, dažām zālēm ir relatīvi augsta spēja saistīties ar serotonīna 5-HT_2A receptoriem, ja salīdzina ar dopamīna D₂ un D₃ receptoru blokādi.¹

Tipiskie un atipiskie antipsihotiskie medikamenti iedarbojas kā pilni antagonisti pret D₂ receptoriem, lai arī tiem ir nozīmīgi atšķirīga spēja saistīties. Lielu daļu no šizofrēnijai raksturīgajiem simptomiem skaidro ar dopamīnerģiskā ceļa pārlieku augstās un zemās aktivitātes kombināciju. Bez tam antagonistu aktivitāte tajos dopamīnerģiskajos ceļos, kas nav tik lielā mērā iesaistīti šizofrēnijas patofizioloģijā, kā, piemēram, nigrostriatālie un tuberoinfundibulārie ceļi, var izraisīt tādas nopietnas un nevēlamās blakusparādības kā EPS un hiperprolaktinēmija, kā arī pasliktināt negatīvos un kognitīvos simptomus. Ņemot vērā šīs komplikācijas, zāles, kas var mainīt dopamīna neirotransmisiju dažādos fizioloģiskos apstākļos, var piedāvāt terapeitiskās efektivitātes un drošuma priekšrocības salīdzinājumā ar citiem pieejamajiem antipsihotiskajiem medikamentiem.² Daļējie agonisti to spēj – piemēram, tādi antipsihotiskie medikamenti kā aripiprazols, brekspiprazols, kā arī kariprazīns, kas darbojas kā daļēji agonisti uz dopamīna D₂ un D₃ receptoriem; tie pārstāv antipsihotisko medikamentu trešo paaudzi.¹

Daļējie agonisti var darboties kā funkcionāls agonists vai arī kā funkcionāls antagonists atkarībā no pilno agonistu (piem., endogēnais neiromediators) līmeņa konkrētajā vidē. Salīdzinājumā ar pilniem agonistiem, daļējiem agonistiem piemīt zemāka aktivitāte. Ja nav pilnu agonistu klātbūtnes, daļējie agonisti spēj saistīties ar receptoriem, lai radītu atbildes reakciju, uzrādot funkcionālu agonista aktivitāti; tomēr, ja ir pilnu agonistu klātbūtne, tad daļēju agonistu saistīšanās ar receptoriem samazina agonistu atbildi, uzrādot funkcionālu antagonista aktivitāti.^2,3

Atsauces: Adaptēts no Lieberman, J. A. Dopamine partial agonists: A new class of antipsychotic. CNS Drugs 18, 251–267 (2004)²; Lambert, D. G. Drugs and receptors. Contin. Educ. Anaesthesia, Crit. Care Pain 4, 181–184 (2004)³.

Daļējs agonisms, kas darbojas uz dopamīna D₂ receptoriem, piedāvā vērtīgu izvēli šizofrēnijas simptomu ārstēšanai. Daļējam agonistam jādarbojas kā funkcionālam antagonistam mezolimbiskā ceļā, kur pārmērīga dopamīna aktivitāte, domājams, rada pozitīvos simptomus. Savukārt daļējam agonistam jādarbojas kā funkcionālam agonistam mezokortikālajā ceļā, kur samazināta dopamīna aktivitāte var būt saistīta ar negatīvajiem simptomiem un kognitīviem traucējumiem. Turklāt, pateicoties daļējam agonismam, var izvairīties no pilnīgas dopamīna patofizioloģisko ceļu blokādes, kas tiek saistīta ar EPS un paaugstinātu prolaktīna līmeni.²

Lai rastos klīniskā atbilde, parasti antipsihotiskajiem medikamentiem jāaizņem vismaz 50% dopamīna D₂ receptoru, jo noslogotība, kas augstāka par 85%, palielina EPS risku un citu nevēlamu blakusparādību risku. Tas nozīmē, ka pastāv terapeitiskais logs starp 60% un 80% dopamīna D₂ receptoru noslogotību, kas sniedz iespēju iegūt labu klīnisko atbildi ar zemu EPS risku. Tomēr ir pierādīts, ka klozapīns un daļējie dopamīna receptoru agonisti neatbilst šim vispārinājumam.¹

Klozapīns mazākā mērā saistās ar striatālā dopamīna D₂ receptoriem (~40%), kas sniedz zināmas norādes uz tā darbības mehānismu un drošuma profilu. Salīdzinājumam aripiprazols un kariprazīns noslogo lielāku D₂ receptoru proporciju (80%), ja tiek lietoti terapeitiskās devas. Attiecīgi antipsihotiskiem medikamentiem, kas ir daļēji agonisti, nepieciešams augstāks dopamīna D₂ receptoru noslogotības līmenis, nekā tas ir vajadzīgs dopamīna antagonistiem, lai sasniegtu klīnisko efektu. Tas var būt tādēļ, ka daļējiem agonistiem ir zemāka iekšējā aktivitāte salīdzinājumam ar dopamīnu, kas saistās ar D₂ receptoriem, kas izraisa tīklveida funkcionālo antagonismu, un tas galu galā ir līdzvērtīgs antagonistu uzvedībai terapeitiskās devās.¹

Atsauce: Adaptēts no Kaar, S. J., Natesan, S., McCutcheon, R. & Howes, O. D. Antipsychotics: Mechanisms underlying clinical response and side-effects and novel treatment approaches based on pathophysiology. Neuropharmacology (2019)¹

Ir sarežģīti novērtēt raksturīgo aktivitāti skaitļos, jo testu apstākļi ir lielā mēra mainīgi. Turklāt ir skaidrs, ka in vitro mērījumus nevar atkārtot in vivo apstākļos, jo receptori nav izolēti, bet gan atrodas mijiedarbībā ar daudziem citiem receptoriem un transdukcijas proteīniem.⁶

Visi antipsihotiskie medikamenti var saistīties ar dopamīna D₂ receptoriem, tomēr dažas aktīvās vielas uzrāda labāku spēju saistīties ar dopamīna D₁ un D₃ receptoriem. Kopumā klīniski nozīmīga saistīšanās ar dopamīna receptoriem ir atkarīga no to relatīvās saistīšanās spējas salīdzinājumā ar endogēno dopamīnu šajos receptoros (piemēram, ja antipsihotiskām zālēm ir zemāka spēja saistīties nekā dopamīnam, tām visticamāk nebūs efekta). Attiecībā uz aktivitāti D₁ un D₃ receptoros, klīniskais nozīmīgums ir atkarīgs no relatīvās saistīšanās spējas ar šiem receptoriem salīdzinājumā ar saistīšanās spēju ar D₂ receptoriem. Piemēram, ja zāles ir ar zemāku spēju saistīties ar D₁ un/vai D₃ salīdzinājumā ar D₂ receptoriem, tad efekts D₂ receptoros visticamāk dominēs pār efektu D₁ un/vai D₃ receptoros.¹¹

Daudziem antipsihotiskiem medikamentiem piemīt spēja saistīties ar D₃ receptoriem, kas ir tāda pati vai augstāka nekā spēja saistīties ar D₂ receptoriem un tomēr kopumā tā ir zemāka nekā pašam dopamīnam. Tas nozīmē, ka šie antipsihotiskie medikamenti tikai minimāli vai nemaz nesaistīsies ar D₃ receptoriem ar dopamīnu bagātos smadzeņu rajonos. Citiem vārdiem sakot, lai zāles būtu klīniski nozīmīgas, tām nepieciešama augstāka saistīšanās spēja ar D₃ receptoriem nekā pašam dopamīnam. Vienīgās zāles, kam, šķiet, ir klīniski jēgpilna D₃ receptoru noslogotības pakāpe, nozīmējot psihozei atbilstošā devā, ir kariprazīns, kam ir augstāka saistīšanās spēja ar D₃ receptoriem un, iespējams, blonanserīns (zāles psihozes ārstēšanai Japānā).¹² Samazināta limbiskā dopamīna atbrīvošanās hipotētiski tiek saistīta ar anhedoniju, depresīviem stāvokļiem, motivāciju un baudu. Pētījumu rezultāti uz dzīvniekiem apstiprina šo domu, uzrādot, ka D₃ antagonisms uzlabo kognitīvās spējas, garastāvokli un motivāciju; klīniskie rezultāti arī norāda uz šizofrēnijas negatīvo simptomu mazināšanos, ārstējot pacientus ar kariprazīnu.¹²

Atsauce: Adaptēts no Stahl, S. M. Drugs for psychosis and mood: Unique actions at D₃, D₂, and D₁ dopamine receptor subtypes. CNS Spectr. 22, 375–384 (2017)¹²

Līdzās D₂ un D₃ receptoriem¹, arī citiem dopamīna receptoriem ir būtiska nozīme. Piemēram, tiek uzskatīts, ka dopamīna D₁ receptoriem ir liela loma uzmanības, darba atmiņas un izpildes funkciju procesos. Teorētiski zāles, kas bloķē vai pārstimulē D₁ receptorus var izregulēt D₁ receptoru darbību, kas hipotētiski varētu novest pie kognitīvas disfunkcijas. Kognitīva disfunkcija pavisam noteikti būtu nevēlama zāļu iedarbība, kas rastos kā sekas D₁ receptoru blokādei, it sevišķi pacientiem, kas slimo ar tādām slimībām kā šizofrēnija vai bipolāri afektīvi traucējumi ar slimībai raksturīgu kognitīvu disfunkciju. Dopamīna D₁ receptoru noslogojums ļoti variē antipsihotisko medikamentu vidū, kas tiek lietoti klīniski efektīvās devās; piemēram, ar haloperidolu noslogotības līmenis ir 0%, ar risperidonu ~25%, ar klozapīnu līdz pat to ~60%.¹ Dažām zālēm spēja saistīties ar dopamīna D₁ receptoriem ir tuva to spējai saistīties ar D₂ receptoriem un ir lielāka nekā dopamīna paša spēja saistīties ar D₁ receptoriem (kas ir relatīvi zema), rosinot potenciāli klīniski nozīmīgu noslogotību D₁ receptoros, lietojot terapeitiskas devas.¹² Dažas no zālēm, kas potenciāli uzrāda klīniski nozīmīgu D₁ receptoru blokādi, dažādās pakāpēs bloķē arī holīnerģiskos, muskarīna un histamīna receptorus, kas teorētiski palīdz kognitīvo disfunkciju ārstēšanā. Joprojām jāpierāda, vai D₁ antagonismam ir kāds potenciāls ieguvums.¹²

Atsauces: Adaptēts no Cools, R. & D’Esposito, M. Inverted-U-shaped dopamine actions on human working memory and cognitive control. Biol. Psychiatry 69, e113-125 (2011)¹³.

D₄ receptori ir atklāti tajos pašos smadzeņu rajonos, kur D₂ receptori, taču zemākā koncentrācijā. Klozapīns ir unikāls, jo tam ir augsta spēja saistīties ar D₄ receptoriem salīdzinājumā ar tā spēju saistīties ar dopamīna D₂ receptoriem; klīniski efektīvās devās tam vajadzētu vairāk noslogot dopamīna D₄ receptorus salīdzinājumā ar citiem antipsihotiskajiem medikamentiem. Tomēr līdz šim praksē selektīvie dopamīna D₄ receptoru antagonisti kā antipsihotiskeie medikamenti nav pierādījuši efektivitāti.¹
Turklāt nav pietiekami izzināta arī D₅ receptoru iedarbība.

REAGILA (cariprazinum) ir recepšu medikaments. Pirms izrakstīšanas, lūdzu, iepazīstieties ar pilnu zāļu aprakstu.
Reklāmas devējs: Gedeon Richter Plc. pārstāvniecība Latvijā. Reklāmas izstrādes datums: 2021. gada 25.marts.