Atmiņas traucējumu novēršana šizofrēnijas gadījumā
- Nesen atklāts, ka mutācijas SERD1A gēnā grauzējiem ir saistītas ar telpiskās darba atmiņas traucējumiem, pārvades pārrāvumiem garozas neironu sinapsēs; mutācijas ietekmē pastiprinātājus, kuri regulē tos gēnus, kas jau dzīves sākumā ir saistīti ar sinapšu struktūru un funkciju. Šīs gēnu mutācijas atklātas gan pelēm, gan cilvēkiem.
Šajā sadaļā
Neuron
Recapitulation and reversal of schizophrenia-related phenotypes in SETD1A-deficient mice
Ar šizofrēniju saistītu kognitīvo traucējumu novēršana pelēm
Šizofrēnija ir neiropsihiski traucējumi, kas izpaužas ar virkni simptomiem. Tos iedala pozitīvajos, negatīvajos un kognitīvajos simptomos. Viena no raksturīgām slimības iezīmēm ir kognitīvie traucējumi. Tie var ietvert grūtības apstrādāt informāciju vai pieņemt lēmumus, grūtības koncentrēties, kā arī īsās, “darba” atmiņas traucējumus.1 Šie simptomi izpaužas agri bērnībā un tādēļ vajadzīga agrīna intervence panākot ārstēšanu pirms attīstījusies psihoze.1 Tāpēc reāls izaicinājums ir izprast un ārstēt šizofrēniju vēlāk pieaugušā vecumā.
Pētījumos atklāta korelācija starp noteiktām retām mutācijām un šizofrēnijas attīstību.2,3 Mutācijas SETD1A, radot histona metiltransferāzi, ir saistītas ar palielinātu traucējumu attīstības risku.4 Taču zinātnieki tikai nesen pielietoja šīs zināšanas, lai modelētu slimību un izpētītu molekulāros mehānismus un potenciālās ārstēšanas iespējas. 2019.gada pētījumā Mukai et al. Kolumbijas universitātē pētīja peles, kurām ir SETD1A mutācija, lai atklātu SETD1A faktora potenciālo neirālās sistēmas nozīmi atmiņas procesā.5 Viņu pieeja un galvenie atklājumi ir šādi:
Uzvedības pārbaudes norādīja, ka SETD1A funkciju zaudēšana pieaugušām pelēm radīja telpiskās atmiņas traucējumus, kas atkārtoja psihotisko traucējumu kognitīvo fenotipu.6
Tālāka smadzeņu garozas analīze un pieraksti uzrādīja pārmaiņas veidā, kā neironi sazarojas, un pārrāvumos neironu sinaptiskajā pārvadē.5 Turklāt tika atklāta SETD1A nozīme agrīnajā neiroģenēzē smadzeņu garozā.5
Gēnu ekspresijas analīze norādīja uz to, ka SETD1A mērķis, galvenokārt, ir pastiprinātāji, DNS reģioni, kuri var saistīties ar proteīniem, lai palielinātu iespējamību, ka notiks konkrētā gēna transkripcija.5 Šie mērķi (pastiprinātāji) galvenokārt atrodami smadzeņu garozas piramidālajos neironos un pārsvarā regulē gēnus, kuri jau dzīves sākumā ir iesaistīti sinaptiskajā struktūrā un funkciju veikšanā.5
Plašas genoma analīzes atklāja, ka SETD1A gēna mērķi ir evolucionāri saglabājušies pelēm un cilvēkiem.5 Gēnu ontologijas dati norādījuši, ka šiem gēniem ir izteikta ekspresija šizofrēnijas gadījumā, un tādēļ tie ir cieši saistīti ar neiropsihisko ģenētisko risku.5
Kā šie atklājumi var būt izmantojami klīniskajā praksē?
Mukai et al izmēģināja farmakoloģiskās intervences, izmantojot zināmu demetilācijas procesu inhibitorus SETD1A ceļā.5 Konkrētāk, viņi argumentēja, ka demetilācija LSD1 ir daudzsološs SETD1A antagonists, kas pretdarbojas SETD1A defekta negatīvajai ietekmei.5 Viens no atklājumiem bija novērotā pilnīga uzvedības traucējumu un aksiālās sazarošanās traucējumu novēršana.5 Šie rezultāti var pavērt jaunas iespējas šizofrēnijas efektīvā ārstēšanā. Vairāki LSD1 inhibitori ir vēža ārstēšanas pētījuma agrīnā stadijā.7 Šos inhibitorus, iespējams, varētu izmantot arī šizofrēnijas ārstēšanai.7 Nepieciešams veikt vairāk pētījumu, lai pilnībā izprastu SETD1A lomu cilvēka organismā. Tas ļautu pētniekiem atklāt, kā atvieglot smagos kognitīvos simptomus, no kuriem cieš daudzi cilvēki visas dzīves garumā.
Atsauces
- Hashimoto K. Recent Advances in the Early Intervention in Schizophrenia: Future Direction from Preclinical Findings. Curr Psychiatry Rep. 2019. doi:10.1007/s11920-019-1063-7
- Flint J. Rare genetic variants and schizophrenia. Nat Neurosci. 2016. doi:10.1038/nn.4271
- Fromer M, Pocklington AJ, Kavanagh DH, et al. De novo mutations in schizophrenia implicate synaptic networks. Nature. 2014. doi:10.1038/nature12929
- Singh T, Kurki MI, Curtis D, et al. Rare loss-of-function variants in SETD1A are associated with schizophrenia and developmental disorders. Nat Neurosci. 2016. doi:10.1038/nn.4267
- Mukai J, Cannavò E, Crabtree GW, et al. Recapitulation and reversal of schizophrenia-related phenotypes in Setd1a-deficient mice. Neuron. 2019. doi:10.1101/529701
- Arguello PA, Gogos JA. Genetic and cognitive windows into circuit mechanisms of psychiatric disease. Trends Neurosci. 2012. doi:10.1016/j.tins.2011.11.007
- https://www.genengnews.com/news/sizofrenija-memory-deficits-reversed-in-adult-mice/ [accessed on 18th October 2019]
JAUNĀKAIS ŠIZOFRĒNIJAS ĀRSTĒŠANĀJAUNĀKAIS ŠIZOFRĒNIJAS ĀRSTĒŠANĀ
Šizofrēnijas ārstēšanas mērķi ir atkarīgi no slimības stadijas. Agrīna intervence būtiski uzlabo slimības norises prognozi, jo neārstētu psihožu ilgums pacientiŠizofrēnijas ārstēšanas mērķi ir atkarīgi no slimības stadijas. Agrīna intervence būtiski uzlabo slimības norises prognozi, jo neārstētu psihožu ilgums pacienti
vēl…ŠIZOFRĒNIJAS NEIROĶĪMISKAIS PAMATOJUMSŠIZOFRĒNIJAS NEIROĶĪMISKAIS PAMATOJUMS
Sākotnēji šizofrēnijas dopamīna hipotēzes teorija balstījās uz netiešiem pierādījumiem, kuri tika iegūti klīniski novērojot pacientus, kas tika ārstēti ar antipSākotnēji šizofrēnijas dopamīna hipotēzes teorija balstījās uz netiešiem pierādījumiem, kuri tika iegūti klīniski novērojot pacientus, kas tika ārstēti ar antip
vēl…