REAGILA darbības mehānisms

REAGILA darbības mehānisms

Kariprazīna darbības mehānisms pilnībā nav zināms.¹
Kariprazīna terapeitiskā iedarbība varētu būt saistīta ar daļēju agonistisku iedarbību uz dopamīna D₃, D₂ un serotonīna 5‑HT_1A receptoriem, kā arī antagonistisku iedarbību uz serotonīna 5-HT_2B receptoriem.¹
Kariprazīnam ir zema spēja saistīties ar serotonīna 5‑HT_2C un α1 adrenerģiskiem receptoriem un nav atklāta spēja saistīties ar holīnerģiskiem muskarīna receptoriem.¹
Kariprazīnam ir divi galvenie aktīvie metabolīti, desmetilkariprazīns un didesmetilkariprazīns, kuriem ir līdzīgs saistīšanās mehānisms ar receptoriem in vitro un līdzīgs funkcionālās darbības profils kā kariprazīnam.¹

Šajā sadaļā

Visu antipsihotisko medikamentu, tajā skaitā kariprazīna, darbības mehānisms pilnībā nav zināms.¹ Tomēr, balstoties uz receptoru profilu un daudziem pētījumiem, tostarp in vivo preklīniskajiem pētījumiem un cilvēku PET pētījumiem, ir pietiekami pierādījumi, lai izskaidrotu galvenos faktorus, kas nodrošina kariprazīna darbības mehānismu.

Kariprazīna receptoru profils

Kariprazīnam ir augsta spēja saistīties ar dopamīna D₃ un D₂ receptoriem, kā arī ar serotonīna 5‑HT_2B un 5‑HT_1A receptoriem, vidēja spēja saistīties ar 5‑HT_2A, histamīna H₁, un sigma σ1 receptoriem, zema spēja saistīties ar serotonīna 5‑HT_2C un α₁ adrenerģiskiem receptoriem un nav atklāta saistība ar holīnerģiskiem muskarīna receptoriem.^1,2Tiek uzskatīts, ka kariprazīna terapeitiskā iedarbība varētu būt saistīta ar daļēju agonistisku iedarbību uz dopamīna D₃, D₂, un serotonīna 5‑HT_1A receptoriem, kā arī antagonistisku iedarbību uz serotonīna 5‑HT_2Breceptoriem.¹

Atsauce: Adaptēts no Kiss. J Pharmacol Exp Ther 2010.333:328–340; Partial agonism is represented with dots, circles show pKi values.²

Tiek uzskatīts, ka antipsihotiskie medikamenti kopumā ir efektīvi šizofrēnijas pozitīvo simptomu ārstēšanā, taču tie ir mazāk iedarbīgi kognitīvā deficīta un negatīvo simptomu ārstēšanā, kas raksturīgi šizofrēnijai. Pētījumu ar dzīvniekiem rezultāti norāda, ka dopamīna D₃ receptoram ir liela nozīme kognitīvo, garastāvokļa un sociālo funkciju regulācijā._³ Pieejamiem antipsihotiskajiem medikamentiem spēja saistīties ar D₃ receptoriem ir zemāka nekā pašam dopamīnam, tādēļ tie funkcionējošās smadzenēs nespēj saistīties ar dopamīna D₃ receptoriem.³ Savukārt kariprazīns ir unikāls antipsihotisko medikamentu vidū, jo tam ir augstāka saistīšanās spēja ar D₃ receptoriem kā dopamīnam pašam, un tas nozīmē, ka kariprazīna lietošanas rezultātā notiek D₃ receptoru blokāde.^4-8 Pacientiem ar šizofrēniju D₃ receptoru blokādes rezultātā, iespējams, ir novērojams kognitīvo spēju sekmējošs, antidepresīvs efekts un samazinās negatīvie simptomi.³ Kariprazīna efektivitāte ir pierādīta uzvedības preklīniskajos negatīvo/garastāvokļa simptomu un kognitīvo traucējumu modeļos.^9–14 Izmantojot modeļus ar dzīvniekiem, tika noskaidrots, ka efektivitāte vismaz daļēji ir atkarīga no kariprazīna aktivitātes dopamīna D₃ receptoros, jo tā iedarbība uz anhedoniju un kognitīvajiem traucējumiem bija novērojama lauku pelēm, bet ne pelēm, kurām D₃ receptori bija iepriekš bloķēti.^10,14

Kariprazīna piesaiste receptoriem

Farmakoloģiski efektīvās devās kariprazīnam ir līdzīgs D₃ un D₂ receptoru noslogojums, kas pierādīts in vivo preklīniskajos un cilvēku PET pētījumos.¹⁵ Lietojot kariprazīnu terapeitiskajās devās, pacientiem ar šizofrēniju novēroja no devas atkarīgu kariprazīna piesaisti dopamīna D₃ un D₂ receptoriem smadzenēs.¹ Smadzeņu reģionos ar augstāku D₃ receptoru ekspresiju, kariprazīns uzrādīja augstāku saistīšanos ar D₃ salīdzinājumā ar D₂ receptoriem.¹⁵ Zāļu afinitāte ar D₃ receptoriem daudzām zālēm ir līdzīga to afinitātei ar D₂ receptoriem, taču pārsvarā to saistīšanās spēja ar D₃ receptoriem ir zemāka nekā dopamīnam.³ Tāpēc funkcionējošās smadzenēs dabiskā dopamīna klātbūtnē vienīgi kariprazīns spēj bloķēt D₃ receptorus.^3,4 Kas attiecas uz zāļu drošumu, tad lietojot daļējos agonistus, iespējams, var izvairīties no nigrostriatālā un tuberoinfundibulārā ceļu blokādes, ko saista ar ekstrapiramidālajiem simptomiem (EPS) un paaugstinātu prolaktīna līmeni.¹⁶ Tātad teorētiski, ārstējot ar kariprazīnu, vajadzētu būt mazāk šāda rakstura nevēlamajām blakusparādībām. Kā novērots klīniskajos pētījumos, tā patiešām notiek ar prolaktīna līmeni, kas nepaaugstinās, ārstējot ar kariprazīnu¹⁷, tomēr ir konstatēti EPS/akatīzija¹⁷, kam nav redzama skaidrojuma.¹⁶

Kariprazīna piesaiste receptoriem var liecināt par spēju izvairīties no nigrostriatālā un tuberoinfundibulārā ceļu blokādes.

Adsauces: Adaptēts no Stahl SM. CNS Spectrums (2017), 22, 375–384.³ ; Howes J Psychopharmacol. 2015 February; 29(2): 97–115.¹⁸

In vitro kariprazīns darbojas kā D₃ receptoru daļējs agonists.¹ Tā kā lielākā daļa D₃ receptoru koncentrējas smadzeņu reģionos, kur šizofrēnijas gadījumā ir hiperdopamīnerģija (t.i. mezolimbiskajā domapīnerģiskajā sistēmā)^15,18, kariprazīns iedarbojas kā funkcionālais antagonists uz šiem receptoriem. D₃ receptoru antagonismu saista ar kognitīvo spēju uzlabojošu, antidepresīvu un negatīvo simptomu uzlabojošu efektu.³ Šie paši efekti tiek saistīti arī ar kortikālām funkcijām, kur šizofrēnijas gadījumā ir hiperdopamīnerģija.¹⁸ Līdz ar to ir jautājums, kā kariprazīns normalizē šos hipodopamīnerģiskos stāvokļus, bloķējot D₃ receptorus?

Divas hipotēzes kā kariprazīns normalizē hipodopamīnerģiskos stāvokļus, bloķējot D₃ receptorus.

1. hipotēze: Atsauces: Adaptēts no Howes J Psychopharmacol. 2015 February; 29(2): 97–115.¹⁸; Stahl SM. CNS Spectrums (2017), 22, 375–384.³
2. hipotēze: Atsauces: Adaptēts no Bouthenet et al. Brain research 1991.564, 203-219²⁸; Gurevich, Neuropsychopharmacology 1999. 20, 60-80.²⁹; Loiseau, Eur Neuropsychopharmacol 2009.19, 23-33.³⁰; Watson, D.J. Neuropsychopharmacology 2012.37, 770-786.³¹; Clarkson, J Neurosci 2017.37, 5846-5860.³²; Yang, S. Cell Rep 2016.16, 1518-1526.³³; Neill, J.C. Eur Neuropsychopharmacol 2016. 26, 3-14.¹¹; Zimnisky, R. Psychopharmacology (Berl) 2013.226, 91-100.¹⁴

Hipotēze Nr 1: palielināta neirotransmisija no ventrālā tegmentālā rajona uz prefrontālo smadzeņu garozu

Negatīvos simptomus un kognitīvos traucējumus saista ar hipodopamīnerģisko stāvokli prefrontālajā smadzeņu garozā.¹⁸ To var izraisīt dopamīna atbrīvošanās prefrontālajā smadzeņu garozā, jo aktivējas presinaptiskā dopamīna D₃ autoreceptori ventrālā tegmentālā rajonā, kas projicējas uz prefrontālo smadzeņu garozu.³ Tiek uzskatīts, ka šajos apstākļos D₃ receptoru antagonists/daļējs agonists var bloķēt neironu inhibīciju, kas atgriezeniski rezultējas palielinātā dopamīna līmenī prefrontālajā smadzeņu garozā, normalizējot hipodoamīnerģisko stāvokli.³ Šis dopamīna pieaugums var novērst hipodopamīnerģisko stāvokli un uzlabot negatīvos simptomus un kognitīvās spējas, aktivējoties D₁ receptoriem prefrontālajā smadzeņu garozā, kuri nav aktīvi pie zema dopamīna līmeņa, jo dopamīnam ir zema spēja saistīties ar šiem receptoriem.³
Lai arī precīzs kariprazīna darbības mehānisms, kā arī citu antipsihotisko medikamentu darbības mehānisms nav zināms, preklīniskie pētījumi ar kariprazīnu, šķiet, ka neatbalsta šo hipotēzi.^19-26 Tomēr iespējams, ka iedarbību uz cilvēkiem nevar izslēgt, jo ziņots, ka sugu starpā atšķiras somatodendrītiskā dopamīna transmisija ventrālā tegmentālajā laukā. Sagaidāms, ka šīs atšķirības in vivo ietekmētu lejupejošo aktivitāti mezokortikolimbiskajā dopamīna sistēmā un attiecīgi tā terminālo atbrīvošanos.²⁷

Hipotēze Nr 2: postsinaptisko D₃ receptoru saistīšanās prefrontālajā smadzeņu garozā

Neskatoties uz D₃ receptoru relatīvi zemo ekspresiju prefrontālajā smadzeņu garozā^28-29, pierādījumi liecina, ka D₃ receptori prefrontālajā smadzeņu garozā var modulēt prefrontālās smadzeņu garozas funkciju un ietekmēt kognitīvās spējas.^5,6
Grauzējiem D₃ receptoru antagonistu lokālas infūzijas prefrontālajā smadzeņu garozā izrādījās iedarbīgas negatīvo simptomu un kognitīvo spēju dzīvnieku modeļos; efektivitāte netika konstatēta nucleus accumbens vai striatum^30,31, srosinot domāt, ka D₃ receptoriem ar antagonistisku iedarbību lokāli prefrontālajā smadzeņu garozā ir kognitīvo spēju veicinoša iedarbība. Šīs D₃ receptoru spējas modulēt garastāvokli un kognitīvās spējas, neskatoties uz zemo eskpresiju, var būt saistītas ar īpašo D₃ receptoru lokāciju prefrontālajā smadzeņu garozā. Pierādīts, ka D₃ receptoriem ir īpaša loma, regulējot kairinājumu piramidālo šūnu piektajā slānī prefrontālajā smadzeņu garozā.³² Citā pētījumā atklāts, ka D₃ receptoru agonists apspiež aksona sākotnējā segmentā Ca_v3 kanāla kairinājumu caur aizturēšanas-atkarīgu mehānismu.³³ Kopumā šie rezultāti liecina, ka kariprazīna antagonistiskā iedarbība uz postsinaptiskajiem D₃ receptoriem prefrontālajā smadzeņu garozā var veicināt uzlabojumus negatīvajos simptomos un kognitīvajās spējās, modulējot glutamāta neironu darbības potenciālu un glutamāta neirotransmisiju. To pierādīja arī pozitīvie rezultāti, ka kariprazīns spēja novērst Phencyclidine hydrochloride (PCP) inducētus kognitīvos traucējumus dzīvnieku uzvedības modeļos.^11,14

Kariprazīna metabolīti

Kariprazīnam ir 2 farmakoloģiski aktīvi metabolīti, kuru darbība ir līdzīga kariprazīnam. Tie ir desmetilkariprazīns (DCAR) un didesmetilkariprazīns (DDCAR).¹ Kopējā kariprazīna (kariprazīns + DCAR un DDCAR kopā) iedarbība tuvojas 50% no iedarbības, kāda ir līdzsvara stāvoklī ~1 nedēļu pēc ikdienas lietošanas, bet 90% no līdzsvara koncentrācijas tiek sasniegta 3 nedēļu laikā. Līdzsvara stāvoklī DDCAR iedarbība ir apmēram divas līdz trīs reizes augstāka nekā kariprazīnam, un DCAR iedarbība ir apmēram 30% no kariprazīna iedarbības.¹
Kariprazīna, DCAR un DDCAR eliminācija galvenokārt notiek caur metabolismu aknās (CYP3A4 un CYP2D6). Kariprazīna un DCAR efektīvais (funkcionālais) pusizvades periods ir ~2 dienas, DDCAR- 8 dienas un kopējā kariprazīna ~ 1 nedēļa. Pēc medikamenta lietošanas izbeigšanas kopējā kariprazīna koncentrācija plazmā pakāpeniski samazinās. Kopējā kariprazīna koncentrācija plazmā samazinās par 50% ~ 1 nedēļas laikā un >90% ~ 3 nedēļu laikā.¹

Kariprazīna un tā metabolītu koncentrācija plazmā

Atsauce: Adaptēts no Nakamura, T. et al. Clinical pharmacology study of cariprazine (MP-214) in patients with schizophrenia (12-week treatment). Drug Des. Devel. Ther. 10, 327–338 (2016)³⁴.

Atsauces

Reagila SmPC.
Kiss, B. et al. Cariprazine (RGH-188), a dopamine D3 receptor-preferring, D 3/D2 dopamine receptor antagonist-partial agonist antipsychotic candidate: In vitro and neurochemical profile. J. Pharmacol. Exp. Ther. 333, 328–340 (2010).
Stahl, S. M. Drugs for psychosis and mood: Unique actions at D3, D2, and D1 dopamine receptor subtypes. CNS Spectr. 22, 375–384 (2017).
Stahl, S. M. Mechanism of action of cariprazine. CNS Spectr. 21, 123–127 (2016).
Gross, G. & Drescher, K. The role of dopamine D 3 receptors in antipsychotic activity and cognitive functions. in Handbook of Experimental Pharmacology (eds. Geyer, M. A. & Gross, G.) 168–210 (2012). doi:10.1007/978-3-642-25758-2_7
Nakajima, S. et al. The potential role of dopamine D3 receptor neurotransmission in cognition. Eur. Neuropsychopharmacol. 23, 799–813 (2013).
Leggio, G. M., Bucolo, C., Platania, C. B. M., Salomone, S. & Drago, F. Current drug treatments targeting dopamine D3 receptor. Pharmacol. Ther. 165, 164–177 (2016).
Ellenbroek, B. A. & Cesura, A. M. Antipsychotics and the dopamine–serotonin connection. in Topics in Medicinal Chemistry (eds. Celanire, S. & Poli, S.) 13, 1–49 (Springer, Cham, 2014).
Barnes, S. A. et al. The Effects of Cariprazine and Aripiprazole on PCP-Induced Deficits on Attention Assessed in the 5-Choice Serial Reaction Time Task. Psychopharmacology (Berl). 235, 1403–1414 (2018).
Duric, V. et al. Cariprazine exhibits anxiolytic and dopamine D3 receptor-dependent antidepressant effects in the chronic stress model. Int. J. Neuropsychopharmacol. 20, 788–796 (2017).
Neill, J. C. et al. Effects of cariprazine, a novel antipsychotic, on cognitive deficit and negative symptoms in a rodent model of schizophrenia symptomatology. Eur. Neuropsychopharmacol. 26, 3–14 (2016).
Papp, M. et al. Attenuation of anhedonia by cariprazine in the chronic mild stress model of depression. Behav. Pharmacol. 25, 567–574 (2014).
Watson, D. J. G. et al. The dopamine D 3 -preferring D 2 /D 3 dopamine receptor partial agonist, cariprazine, reverses behavioural changes in a rat neurodevelopmental model for schizophrenia. Eur. Neuropsychopharmacol. 26, 208–224 (2016).
Zimnisky, R. et al. Cariprazine, a dopamine D3-receptor-preferring partial agonist, blocks phencyclidine-induced impairments of working memory, attention set-shifting, and recognition memory in the mouse. Psychopharmacology (Berl). 226, 91–100 (2013).
Girgis, R. R. et al. Preferential binding to dopamine D3 over D2 receptors by cariprazine in patients with schizophrenia using PET with the D3/D2 receptor ligand [11C]-(+)-PHNO. Psychopharmacology (Berl). 233, 3503–3512 (2016).
Lieberman, J. A. Dopamine partial agonists: A new class of antipsychotic. CNS Drugs 18, 251–267 (2004).
Nasrallah, H. A. et al. The safety and tolerability of cariprazine in long-term treatment of schizophrenia: A post hoc pooled analysis. BMC Psychiatry (2017) doi:10.1186/s12888-017-1459-z.
Howes, O., McCutcheon, R. & Stone, J. Glutamate and dopamine in schizophrenia: An update for the 21st century. J. Psychopharmacol. 29, 97–115 (2015).
Kehr, J. et al. Effects of cariprazine on extracellular levels of glutamate, GABA, dopamine, noradrenaline and serotonin in the medial prefrontal cortex in the rat phencyclidine model of schizophrenia studied by microdialysis and simultaneous recordings of locomotor acti. Psychopharmacology (Berl). 235, 1593–1607 (2018).
Gobert, A. et al. Functional correlates of dopamine D3 receptor activation in the rat in vivo and their modulation by the selective antagonist, (+)-S 14297: II. Both D2 and ‘silent’ D3 autoreceptors control synthesis and release in mesolimbic, mesocortical and nigrostriata. J. Pharmacol. Exp. Ther. 275, 899–913 (1995).
Millan, M. J. et al. S18616, a highly potent spiroimidazoline agonist at α2-adrenoceptors: II. Influence on monoaminergic transmission, motor function, and anxiety in comparison with dexmedetomidine and clonidine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 295, 1206–1222 (2000).
Reavill, C. et al. Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D 3 receptor antagonist, SB-277011-A. J. Pharmacol. Exp. Ther. 294, 1154–1165 (2000).
Delcourte, S. et al. The novel atypical antipsychotic cariprazine demonstrates dopamine D2 receptor-dependent partial agonist actions on rat mesencephalic dopamine neuronal activity. CNS Neurosci. Ther. 24, 1129–1139 (2018).
Etievant, A., Bétry, C., Arnt, J. & Haddjeri, N. Bifeprunox and aripiprazole suppress in vivo VTA dopaminergic neuronal activity via D2 and not D3 dopamine autoreceptor activation. Neurosci. Lett. 460, 82–86 (2009).
Koeltzow, T. E. et al. Alterations in dopamine release but not dopamine autoreceptor function in dopamine D3 receptor mutant mice. J. Neurosci. 18, 2231–2238 (1998).
Tepper, J. M., Sun, B. C., Martin, L. P. & Creese, L. Functional roles of dopamine D2 and D3 autoreceptors on nigrostriatal neurons analyzed by antisense knockdown in vivo. J. Neurosci. 17, 2519–2530 (1997).
Courtney, N. A., Mamaligas, A. A. & Ford, C. P. Species differences in somatodendritic dopamine transmission determine D2-autoreceptor-mediated inhibition of ventral tegmental area neuron firing. J. Neurosci. 32, 13520–13528 (2012).
Bouthenet, M. L. et al. Localization of dopamine D3 receptor mRNA in the rat brain using in situ hybridization histochemistry: comparison with dopamine D2 receptor mRNA. Brain Res. 564, 203–219 (1991).
Gurevich, E. V. & Joyce, J. N. Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60–80 (1999).
Loiseau, F. & Millan, M. J. Blockade of dopamine D3 receptors in frontal cortex, but not in sub-cortical structures, enhances social recognition in rats: Similar actions of D1 receptor agonists, but not of D2 antagonists. Eur. Neuropsychopharmacol. 19, 23–33 (2009).
Watson, D. J. G. et al. Selective blockade of dopamine D 3 receptors enhances while D 2 receptor antagonism impairs social novelty discrimination and novel object recognition in rats: A key role for the prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology 37, 770–786 (2012).
Clarkson, R. L., Liptak, A. T., Gee, S. M., Sohal, V. S. & Bender, K. J. D3 receptors regulate excitability in a unique class of prefrontal pyramidal cells. J. Neurosci. 37, 5846–5860 (2017).
Yang, S. et al. β-Arrestin-Dependent Dopaminergic Regulation of Calcium Channel Activity in the Axon Initial Segment. Cell Rep. 16, 1518–1526 (2016).
Nakamura, T. et al. Clinical pharmacology study of cariprazine (MP-214) in patients with schizophrenia (12-week treatment). Drug Des. Devel. Ther. 10, 327–338 (2016).

CNS Spectrums

Mechanism of action of cariprazine.

Stahl SM.

CNS Spectrums 2016; 21, 123–127.

“Patlaban pieejamo antipsihotisko medikamentu zemā spēja saistīties ar D₃ receptoriem attiecībā pret ļoti augsto dopamīna paša spēju saistīties ar D₃ receptoriem nozīmē to, ka funkcionējošās smadzenēs neviens cits antipsihotiskais medikaments, izņemot kariprazīnu, nespēj bloķēt D₃ receptorus.^3-5 Tas ir tādēļ, ka kariprazīns ir unikāls pārējo antipsihotisko medikamentu vidū, jo tam ir augstāka saistīšanās spēja ar D₃ receptoriem nekā pašam dopamīnam (tabula Nr.3)^3-5 un kariprazīna lietošana rezultējas ar D₃ receptoru blokādi.”

Intervija ar Prof. Stahl

Prof. Stahl skaidro dopamīna D₃ receptoru nozīmi šizofrēnijas kognitīvajos un negatīvajos simptomos.

Pilnu video skatīt šeit

REAGILA AKŪTAS ŠIZOFRĒNIJAS GADĪJUMĀREAGILA AKŪTAS ŠIZOFRĒNIJAS GADĪJUMĀ

Kad ir diagnosticēta šizofrēnija, klīnicistiem, pacientiem un ģimenēm ir jāpieņem svarīgs lēmums par ārstēšanos. Gribas teikt, ka simptomi uzlabojas, ja pacientKad ir diagnosticēta šizofrēnija, klīnicistiem, pacientiem un ģimenēm ir jāpieņem svarīgs lēmums par ārstēšanos. Gribas teikt, ka simptomi uzlabojas, ja pacient

vēl…

REAGILA UN IKDIENAS FUNKCIONĒŠANAS SPĒJASREAGILA UN IKDIENAS FUNKCIONĒŠANAS SPĒJAS

Lai izmaiņas uzskatītu par klīniski nozīmīgām, šizofrēnijas pacientu negatīvo simptomu uzlabojumiem jānotiek vienlaikus ar uzlabojumiem pacientu spējā funkcionēLai izmaiņas uzskatītu par klīniski nozīmīgām, šizofrēnijas pacientu negatīvo simptomu uzlabojumiem jānotiek vienlaikus ar uzlabojumiem pacientu spējā funkcionē

vēl…