Lai pievērstu uzmanību plašajām šizofrēnijas ārstēšanas iespējām dažādās klīniskajās stadijās, Eiropas Psihiatru asociācijas 29. gadskārtējā sanāksmē Gedeon Richter un Recordati atbalstītā satelītsimpozijā tika iekļautas trīs prezentācijas par šīs slimības agrīnās, vidusposma un vēlīnās stadijas terapeitiskajām vajadzībām un apsvērumiem.

Profesore Agata Šulca (Agata Szulc), Varšavas medicīnas universitātes Psihiatrijas katedras vadītāja, vadīja sēdi, kurā tika apspriesta kariprazīna, jauna D₃/D₂ receptoru daļējā dopamīna agonista, nozīme dažādās šizofrēnijas stadijās.

Simpoziju aizsāka profesors Stefans Štāls (Stephen Stahl), Kalifornijas universitātes viesprofesors psihiatrijā, ar lekciju par šizofrēnijas agrīnu ārstēšanu no farmakoloģiskā skatupunkta, skaidrojot dopamīna daļējo agonistu darbības mehānismu un to spēju mazināt dažādus simptomus, kas attīstās pirmās epizodes pacientiem.

Lekcijas sākumā profesors Štāls iepazīstināja ar agonistu veidiem un pēc tam detalizētāk skaidroja, kā daļējie agonisti iedarbojas uz dopamīna D₃ un D₂ receptoriem, lai novērstu dažādus šizofrēnijas simptomus. Kā metaforu izmantojot varavīksni, profesors parādīja, kur spektrā atrodas agonisti, daļējie agonisti, antagonisti un inversie agonisti, un arī skaidroja to iedarbību uz receptoriem.² Profesors norādīja, ka agonisti ir līdzīgi dabiskajiem neirotransmiteriem; pēc izdalīšanās tie saistās ar receptoru un ierosina atbildes reakciju.² Savukārt antagonisti ir savienojumi, kas saistās ar receptoru, lai kavētu atbildes reakciju.² Vēl ir daļējie agonisti, kuri spektrā atrodas pa vidu abām iepriekš minētajām grupām; tie nav ne pilnīgi agonisti, ne pilnīgi antagonisti – reizēm tie ierosina, reizēm kavē atbildes reakciju atkarībā no aizņemto receptoru daudzuma.² Svarīgi piebilst, ka receptoriem piemīt tā sauktā konstitucionālā aktivitāte, kas nozīmē, ka tie ir nedaudz “aktīvi” pat tad, ja tuvumā nav neviena savienojuma.² Zāles, kas spēj kavēt šo konstitucionālo aktivitāti, sauc par inversiem agonistiem.² Visbeidzot profesors Štāls nodemonstrēja, kur spektrā atrodas trīs antipsihotiskie līdzekļi – aripiprazols, brekspiprazols un kariprazīns, kas ir daļējie agonisti, un uz kādiem receptoriem tie iedarbojas.²

Pārejot pie jautājuma par pirmreizēju šizofrēnijas epizodi, profesors Štāls skaidroja, ka psihoze attīstās saistībā ar dopamīnerģiskās sistēmas disregulāciju smadzenēs — pozitīvos simptomus izraisa paaugstināts līmenis, bet negatīvos simptomus — samazināts dopamīna līmenis.² Uzskata, ka, farmakoloģiski ārstējot šos simptomus, D₂ receptoru bloķēšana limbiskās sistēmas striatum struktūrā novērš pozitīvos simptomus² un D₃ receptoru bloķēšana prefrontālajā smadzeņu garozā mazina negatīvos simptomus.³ Profesors Štāls uzsvēra, ka augstāka afinitāte pret D₃ receptoriem nekā dopamīnam pagaidām piemīt tikai vienam preparātam – kariprazīnam.³

Aplūkojot apvienotos datus, kas iegūti kariprazīna īstermiņa pētījumos, kuros galvenā uzmanība pievērsta pacientiem, kas slimo ar šizofrēniju mazāk nekā piecus gadus, kariprazīna priekšrocības pār placebo ir skaidri redzamas gan pozitīvo un negatīvo simptomu skalā (PANSS), gan Mārdera pozitīvo un negatīvo faktoru kopējā rezultātā.^4,5,6

Visbeidzot profesors Štāls skaidroja, kā dažādas blakusparādības ir saistītas ar atšķirīgu receptoru aktivitāti un ka D₂ receptoru bloķēšana parasti ir saistīta ar motoriem traucējumiem, piemēram, ekstrapiramidāliem simptomiem.³ Profesors arī parādīja, ka kariprazīns ir saistīts ar zemu risku ķermeņa masas pieaugumam⁷ un sedācijai.⁸

Lekcijas galvenās atziņas ir, ka šizofrēnijas pozitīvie simptomi ir saistīti ar dopamīnerģiskās sistēmas hiperaktivitāti striatum struktūrā un negatīvie simptomi ar hipoaktivitāti prefrontālajā smadzeņu garozā.² Bloķējot D₂ receptorus, ir iespējams novērst pozitīvos simptomus, tomēr tas izraisīs vairākas motoras blakusparādības,² savukārt negatīvo simptomu ārstēšana ir saistīta ar iedarbību uz D₃ receptoriem.³ Nobeigumā profesors Štāls norādīja, ka daļējie agonisti, piemēram, kariprazīns, var būt laba terapijas izvēle pacientiem ar pirmo epizodi, jo tie iedarbojas gan uz D₃, gan D₂ receptoriem un reti izraisa blakusparādības, tādējādi veicinot līdzestību un novēršot recidīvus.

Simpozija otrajā lekcijā profesors Štefans Leihts (Stefan Leucht), Minhenes Tehniskās universitātes uz pierādījumiem balstītās medicīnas nodaļas vadītājs psihiatrijā un psihoterapijā, apsprieda kariprazīna nozīmi recidīva, remisijas un atveseļošanās procesos – tā sauktajos trīs „R”.

Vispirms pievērošoties jautājumam par recidīvu, profesors Leihts uzsvēra, cik svarīga ir recidīvu profilakse, jo recidīvi ir saistīti ar vairākiem nevēlamiem iznākumiem ilgtermiņā, piemēram, plašāku veselības aprūpes resursu izmantošanu,⁹ progresējošu smadzeņu funkcijas pasliktināšanos¹⁰ un sliktāku atbildes reakciju uz ārstēšanu.¹¹ Kohortas pētījums ar 130 pacientiem apstiprināja, ka 50% atbildes reakciju uz ārstēšanu pēc otrās epizodes novēro daudz retāk nekā pēc pirmās.¹² Labākais veids, kā novērst recidīvu, ir regulāra zāļu lietošana; to apstiprināja kāda metaanalīze, kurā konstatēja, ka recidīvu biežums pēc 7–12 mēnešiem pacientiem, kuri lietoja antipsihotiskos līdzekļus, bija 24%, taču pacientiem, kuri saņēma placebo, šis rādītājs bija 61%.¹³ Līdzīgus datus ieguva arī kariprazīna iedarbības noturīguma pētījumā,¹⁴ kurā laiks līdz recidīvam kariprazīna grupā bija ievērojami ilgāks nekā placebo grupā, un kopējais recidīvu biežums kariprazīna grupā bija 21,6%, bet placebo grupā – 49%.¹ Svarīgi, ka kariprazīna pacientu grupā recidīvu novēroja vidēji 6–7 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas, bet citiem antipsihotiskajiem līdzekļiem šis rādītājs bija tikai 1–4 nedēļas, kas norāda, ka kariprazīns pacientus no recidīva pasargā ilgāku laiku.¹⁵

Lekcijas otrajā daļā profesors Leihts iztirzāja remisijas jēdzienu, definējot to kā stāvokli, kurā pacientiem nav simptomu.¹⁶ Viņš arī uzsvēra, ka tas atšķiras no atbildes reakcijas, kas vairāk attiecas uz simptomu mazināšanos, nevis pilnīgu izzušanu.¹⁶ Ir svarīgi arī pieminēt, ka šizofrēnijas gadījumā ir daudz dažādu atskaites punktu, lai definētu atbildes reakciju (daži uzskata, ka 20% samazinājums PANSS skalas punktu skaitā jau ir uzskatāms par atbildes reakciju, taču citi uzskata, ka ir jāpanāk 50% samazinājums). Atšķirībā no šizofrēnijas, depresijas gadījumā abiem jēdzieniem ir skaidri definēti kritēriji.¹⁷ Turpinot lekciju, profesors salīdzināja, ko nozīmē vismaz 20% (minimāls uzlabojums) un vismaz 50% (izteikts uzlabojums) punktu skaita samazinājums PANSS skalā attiecībā pret CGI (Clinical Global Improvement) skalu.¹⁷ Pirms pāriešanas uz pēdējo „R”  – atveseļošanos (recovery) – lektors iepazīstināja ar Andreasen et al. grupas darbu, kur definēti remisijas kritēriji, pamatojoties uz šizofrēnijas (DSM-IV) simptomiem un PANSS skalas simptomu kategorijām.¹⁸ Saskaņā ar šiem kritērijiem pacients ir remisijā, ja visi astoņi simptomi ir vieglas smaguma pakāpes vismaz 6 mēnešus¹⁸, un ir pierādīts, ka vairāk nekā 50% akūto pacientu var sasniegt šo stāvokli pēc 12 mēnešiem¹⁹. Profesors Leihts arī ilustrēja kāda kariprazīna recidīvu profilakses ilgtermiņa pētījuma analīzi pēc tā noslēguma (post-hoc) un norādīja, ka ievērojami ilgāks remisijas periods bija saistīts ar kariprazīna lietošanu, tāpat arī augstāku remisijas līmeni un lielāku iespēju saglabāt remisiju vairāk nekā 6 secīgus mēnešus salīdzinājumā ar placebo grupu.²⁰

Runājot par pēdējo „R” – atveseļošanos (recovery), profesors Leihts minēja, ka tas ir ļoti ambiciozs un laikietilpīgs mērķis, jo ietver ne tikai simptomu remisiju, bet arī funkcionālu un/vai sociālu remisiju, t.i., atrašanos darba attiecībās, patstāvīgu dzīvesveidu utt.¹⁶ Neskatoties uz to, profesors atzīmēja, ka ir vairākas šizofrēnijas norises – ne visiem attīstīsies hroniski simptomi, tādējādi pacientiem ir cerība, ka galu galā viņi spēs dzīvot pilnvērtīgu dzīvi.^21,22 Aplūkojot skaitliskos datus, kuru aprēķinos izmantots ļoti stingrs atveseļošanās kritērijs (nav recidīva vismaz 2 gadus pēc kārtas), kādā metaanalīzē konstatēja, ka atveseļošanos var panākt 13,5% pacientu.²³ Profesors Leihts arī piebilda, ka pētīt atveseļošanos pēc klīnisko pētījumu datiem nav tik vienkārši (ņemot vērā, ka tas ir ilgtermiņa mērķis), tomēr sociālās funkcionēšanas vai dzīves kvalitātes izvērtēšana var ieviest skaidrību par zāļu spēju sekmēt atveseļošanos.²⁴ Noslēgumā profesors Leihts ilustrēja, ka akūtu pacientu ārstēšana ar kariprazīnu ir saistīta ar būtisku funkcionēšanas uzlabošanos stabilizācijas fāzē, kas liecina, ka kariprazīns kopumā var būt labs risinājums, lai novērstu recidīvu, veicinātu remisiju un visbeidzot arī atveseļošanos.^14,25

Simpozija noslēguma lekcijā profesors Pīters Falkai (Peter Falkai), Minhenes Ludviga Maksimiliāna universitātes profesors un departamenta priekšsēdētājs, aplūkoja, kā risināt pacientu vajadzības šizofrēnijas vēlīnajās stadijās. Viņš uzsāka savu lekciju no punkta, ar kuru profesors Leihts noslēdza savu lekciju – atveseļošanās, uzsverot, ka daudziem pacientiem ir raksturīga tā saucamā nepilnīgā atveseļošanās tādu reziduālo simptomu dēļ kā kognitīvā disfunkcija vai negatīvie simptomi,²⁶ kuriem būtu jāpievērš atbilstoša uzmanība.

Pēc tam profesors prezentēja kariprazīna un negatīvo simptomu pētījumu, kur dubultmaskētā pētījumā kariprazīnu salīdzināja ar risperidonu, kariprazīnam uzrādot pārāku spēju mazināt negatīvos simptomus (sākot no 14. pētījuma nedēļas).²⁷ Svarīgi, ka kariprazīns ne tikai efektīvāk mazināja negatīvos simptomus, bet arī vairāk uzlaboja funkcionēšanu, par ko liecināja personīgās un sociālās funkcionēšanas (PSP) skalas rezultāti.²⁷

Profesors Falkai uzsvēra, ka ikviens recidīvs ir saistīts ar slimības norises pasliktināšanos un palielina ne tikai lēnākas atveseļošanās risku, bet arī reziduālo simptomu biežumu.^14,28 Viņš arī prezentēja kariprazīna iedarbības noturīguma pētījuma datus, lai nodemonstrētu kariprazīna spēju novērst recidīvu un uzlabot remisiju.¹⁴

Visbeidzot profesors Falkai iepazīstināja ar datiem par kariprazīna klīnisko efektivitāti kognitīvo simptomu ārstēšanā, pamatojoties uz PANSS skalas punktu skaita post hoc analīzēm dažādos pētījumos.^29,30 Viņš uzsvēra, ka, lai gan pagaidām nav veikti specifiski pētījumi, kas novērtētu kariprazīna ietekmi uz kognitīvajām funkcijām, šo analīžu rezultāti ir visai daudzsološi un norāda, ka, lietojot kariprazīnu, kognitīvo funkciju uzlabošanās ir ievērojami labāka (salīdzinot ar placebo vai risperidonu).^29,30

Lekcijas noslēgumā profesors Falkai attēloja Makgorija (McGorry) un kolēģu izstrādāto klīnisko stadiju modeli un raksturoja pēdējās stadijas intervences pasākumus.³¹ Viņš uzsvēra, ka šizofrēnijas mūsdienu terapijas mērķis ir atveseļošanās, kas ietver ne tikai psihotisku traucējumu, bet arī citu simptomu, piemēram, negatīvo simptomu un kognitīvās disfunkcijas ārstēšanu, kā arī izturētspējas veicināšanu un internalizētās stigmas mazināšanu. Viņš secināja, ka, pielāgojot ārstēšanu pacientu vajadzībām un slimības stadijai, ir iespējams to sasniegt.